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從宮廷御醫家庭走出的“大腦”守護者

作者:北京佳福瑞生物科

時(shí)間:2021-07-26

 

 

 

梁京教授當選英國皇家醫學(xué)科學(xué)院院士

 

 

全世界大約有5000萬(wàn)癡呆癥患者,400多萬(wàn)帕金森癥患者,27%的人有睡眠障礙,因為有害使用酒精每年導致世界300萬(wàn)例死亡,如何解決這些問(wèn)題,是擺在各國科學(xué)家面前的一道難題。然而,2012年,一位美籍華裔女科學(xué)家在多種傳統中草藥中發(fā)現了能夠修復腦神經(jīng),解決這些棘手問(wèn)題的物質(zhì),并提出了重大的“導向/支撐蛋白”理論,研究結果一經(jīng)發(fā)表,就受到世界醫學(xué)藥學(xué)界的矚目,吸引各大媒體的爭相報道。這位科學(xué)家就是美國南加州大學(xué)藥學(xué)院教授,英國皇家醫學(xué)科學(xué)院院士梁京,她被美國國家健康機構授予大腦挑戰研究基金獎獲得者及首席研究員,領(lǐng)導多項研究計劃,在SCI期刊發(fā)表論文80多篇……


1 最糟的不是沒(méi)錢(qián),是無(wú)藥可醫

“成千上萬(wàn)的病例,數不勝數的病人,期待著(zhù)病愈,但我們這些醫生卻無(wú)藥可用 !”這是美國南加州大學(xué)藥學(xué)院教授、英國皇家醫學(xué)科學(xué)院院士梁京博士早年臨床行醫遇到最嚴酷的事實(shí)。

 

梁京出生于杏林世家,從小就孕育了一顆悲憫生命之心和對世間萬(wàn)物的寬厚之情。母親是第一代海歸的西醫內科醫生,曾經(jīng)為中國末代皇帝診疾治病。從小在母親身邊的耳濡目染,激發(fā)了她治病救人的初心。立志進(jìn)入北京醫科大學(xué)(現北京大學(xué)醫學(xué)部),成為像母親一樣優(yōu)秀的醫學(xué)專(zhuān)家。漂洋過(guò)海,攻讀醫學(xué)博士,進(jìn)行臨床醫學(xué)的學(xué)習修煉,使她更能體會(huì )患者在生命受到威脅時(shí)的悲苦心境。

 

 

 

 

 

 

末代皇帝溥儀胞弟溥杰為梁京院士母親題字

一個(gè)無(wú)法跨越的難題,始終橫在她的面前。她發(fā)現,即使出生于杏林之家的她,以及見(jiàn)多識廣醫術(shù)精湛如她母親的醫生,在面對疑難患者的時(shí)候也會(huì )有很多無(wú)助。原因就是兩個(gè)字——“沒(méi)藥”。正是這簡(jiǎn)單的兩個(gè)字,給本來(lái)具有極強的使命感的梁京添上一把柴火!為了“解決沒(méi)藥”的執著(zhù)信念,梁京選擇成為了一位“尋藥人”。

 

人類(lèi)探索大腦,如同探索宇宙,未知和敬畏并存。為了“尋藥”的信念,1996年,梁京踏上美國西海岸的土地,在洛杉磯開(kāi)始了探索的征程。她首先加入了理查德•奧森(Dr. Richard W. Olsen)——美國加州大學(xué)洛杉磯分校(UCLA)醫學(xué)院杰出教授的團隊。奧森教授被譽(yù)為“世界抑制神經(jīng)受體之父”,如同他車(chē)牌號標注的一樣,帶著(zhù)“GABA”的標識,每天奔走在路途上。曾連續十年獲得美國國會(huì )設立的Javits神經(jīng)科學(xué)研究者獎,并獲得由諾貝爾獎評委會(huì )評出的、丹麥女王親自授予的腦神經(jīng)科學(xué)終身成就獎。奧森教授在推動(dòng)腦科學(xué)基礎研究的道路上,步履不止。

 

 

 

 

 

Dr. Richard W. Olsen被授予“腦神經(jīng)科學(xué)終身成就獎”

1969年,奧森教授團隊發(fā)現在人類(lèi)大腦中存在著(zhù)一種神經(jīng)受體,叫做“GABA抑制神經(jīng)受體”,這種受體和神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)組成抑制神經(jīng)系統。奧森教授還發(fā)現,受體上不同的部位是不同麻醉藥、鎮靜藥、安眠藥、酒精的結合位點(diǎn)。諸多疾病的發(fā)生都與抑制神經(jīng)系統有著(zhù)密切的關(guān)系,比如帕金森病、阿爾茨海默病、癲癇、睡眠障礙、焦慮癥等,并且很多疾病目前都沒(méi)有有效治療的藥物。

 

 

2 要善于挑戰自己,不要跟在他人后面

 

奧森教授研究團隊當時(shí)也在進(jìn)行著(zhù)酒精與抑制神經(jīng)受體的研究,發(fā)現酒精對于抑制神經(jīng)受體有調節作用,長(cháng)期濫用會(huì )對大腦造成一系列的損傷。酗酒在美國及世界很多國家非常普遍,酗酒導致的死亡人數年年攀升,造成嚴重的家庭和社會(huì )問(wèn)題。當時(shí),雖然奧森教授團隊已經(jīng)找到了GABA-A型受體上酒精的結合部位,但梁京經(jīng)過(guò)三年的藥物篩查,卻沒(méi)有一款藥物能作為酒精的拮抗劑,去解決宿醉、酒精中毒的問(wèn)題。梁京決定將目光轉向神秘的草藥醫學(xué),從博大精深的草藥中找出可以解決宿醉問(wèn)題的藥。

 

但是新的困難又接踵而至。奧森教授當時(shí)并不看好梁京準備在草藥醫學(xué)里尋找答案的做法。研究經(jīng)費緊缺也是關(guān)鍵問(wèn)題。是就此放棄,還是放手一搏?毫無(wú)疑問(wèn),梁京選擇了后者。

 

“要善于挑戰自己,不要跟在他人后面”,這是梁京教授的人生信條。即使處于頂尖的科學(xué)家團隊中,她依然不忘自己的研究目標和初心——她就是要找到治病的“藥”才行!

 

本著(zhù)挑戰自我的信念,梁京教授開(kāi)始在中國古代藥典中找尋答案。2006年,她告假回國,在廣州暨南大學(xué)研究中草藥對酗酒的作用。夏天的廣州如同一個(gè)桑拿房,經(jīng)常遭遇停電,梁京教授與合作伙伴們每天熬制數種草藥,大汗淋漓,而陪伴她們的,只有那些用來(lái)實(shí)驗的小老鼠……功夫不負有心人,終于,在茫茫百草中,她找到了可能可以解決宿醉問(wèn)題的一些草藥。

 

三個(gè)月后,帶著(zhù)研究成果,梁京教授回到加州大學(xué)開(kāi)始更深一步的研究。因為還要參與奧森團隊的研究工作,她被要求只能在8小時(shí)工作之外開(kāi)展藥物開(kāi)發(fā)的研究,于是,梁京教授的生活里除了做實(shí)驗、搞科研,再無(wú)其他。就像居里夫人在小棚屋中用大鍋提煉礦石終于發(fā)現了鐳,梁京教授每天也是泡在實(shí)驗室里,獨自一人觀(guān)察這些試驗動(dòng)物。她每天7點(diǎn)出門(mén)開(kāi)車(chē)去實(shí)驗室,夜里1點(diǎn)離開(kāi),從未領(lǐng)略過(guò)洛杉磯的陽(yáng)光海灘,多少個(gè)圣誕節和春節都沒(méi)有陪家人度過(guò)。

 

 

為了攀登科學(xué)的高峰,造福人類(lèi)大腦,梁京所付出的不僅是陪伴家人的時(shí)間,還有自己的健康。2008年的一天,正在做實(shí)驗的梁京教授忽然發(fā)現,顯微鏡下的圖像變得模糊不清,將鏡片擦了又擦,依舊如此。抬頭看窗外,“呀,怎么窗外的樓、樹(shù)都是帶疊折的呢?”她的心里咯噔一下,“壞了,這是眼睛出問(wèn)題了。”但是她沒(méi)有停下工作,到了晚上才匆匆去了急診室。醫生檢查了她的情況,不由痛心疾首:“為什么這么晚才來(lái)看??!快進(jìn)手術(shù)室!”原來(lái),由于梁京教授長(cháng)時(shí)間的顯微鏡強光下觀(guān)察切片,導致了視網(wǎng)膜脫落!2010年,同樣的情況又發(fā)生在另一只眼睛上……

 

實(shí)驗室中的梁京教授

 

不過(guò),對科研的這一腔熱血和經(jīng)久不息的努力都沒(méi)有白費。在日復一日的取樣提純,分離再分離后,終于在2007年,梁京教授發(fā)現了能夠解除酒精毒性效應的物質(zhì),這種物質(zhì)是從美洲藍莓、枳椇子、烏梅、顯齒蛇葡萄葉等多種天然植物中發(fā)現的多種黃酮類(lèi)化合物,被梁京教授命名為“D-黃酮”。研究團隊發(fā)現,D-黃酮可以修復大腦細胞中的線(xiàn)粒體,增加ATP,將導向/支撐蛋白(Gephyrin)維持在正常水平,修復GABA抑制神經(jīng)受體功能,加強神經(jīng)突觸間的傳導,從而改善記憶,解決認知障礙、抽搐,以及焦慮、抑郁及睡眠障礙等問(wèn)題。

 

 

 

2012年,梁京團隊將這一研究成果發(fā)表在《神經(jīng)科學(xué)》(J. Neuroscience)雜志上,這篇論文被美國國家科學(xué)院選為世界頂級一千篇論文之一,被稱(chēng)為“千年酒文化的里程碑”,并引發(fā)諸多主流媒體的廣泛報道。

 

關(guān)于D-黃酮研發(fā)的媒體報道

 

3 一次重要的“遺忘”

當大家認為D-黃酮的研究項目就此告一段落時(shí),一次小小的“遺忘”卻讓梁京有了意外的發(fā)現。“因為實(shí)驗計劃排的太滿(mǎn),疏忽了研究結束后處理被實(shí)驗的老鼠,卻發(fā)現那些服用了D-黃酮成分的老鼠看起來(lái)更加活躍了。”此時(shí),梁京設想,這類(lèi)成分或許對于神經(jīng)退行性疾病還有未發(fā)現的作用!要知道,神經(jīng)退行性疾病的醫治是非常困難的……

 

 

梁京曾在日本東京大學(xué)攻讀老年病學(xué),并拿到了醫學(xué)雙博士學(xué)位。結合自己的老年病學(xué)研究和腦神經(jīng)研究,她一直關(guān)注阿爾茨海默病這一世界醫學(xué)難題。根據世界衛生組織的數據,全球有5000萬(wàn)左右老年人患有阿爾茨海默病,1901年,德國精神科醫師愛(ài)羅斯•阿爾茲海默描述了第一個(gè)阿爾茨海默病病例,但是100多年過(guò)去了,還是沒(méi)有很好的特效藥。隨著(zhù)病程的發(fā)展,阿爾茨海默病患者從記憶力減退、認知出現問(wèn)題,到人格改變、行為異常,最終悄無(wú)聲息地離開(kāi)人世。

 

 

當梁京發(fā)現D-黃酮有可能對神經(jīng)退行性病變有作用,她開(kāi)始著(zhù)手研究其中的作用機制。在主流學(xué)界,大多數科學(xué)家都認定,在阿爾茨海默病患者大腦中發(fā)現的β淀粉樣蛋白是導致病變的元兇,因此只要尋找到能夠抑制β淀粉樣蛋白產(chǎn)生的靶點(diǎn),就能有效治療這一疾病。然而,針對這一假說(shuō),大多數研發(fā)都宣告失敗。


“永遠也不要跟在他人的后面”,梁京大膽提出區別于學(xué)界內主流的阿爾茨海默病的另一種病理假說(shuō),即β淀粉樣蛋白產(chǎn)生只是阿爾茨海默病病程中的一個(gè)病理結果。根據自己多年對GABA抑制神經(jīng)受體通路等的研究,最終發(fā)現致病關(guān)鍵是大腦中神經(jīng)突觸的一種支持和建立神經(jīng)元之間聯(lián)系的蛋白質(zhì)的缺失,稱(chēng)為“導向/支撐蛋白(Gephyrin)”,繼而建立了新的阿爾茨海默病發(fā)病機制理論——“gephyrin-GABAA-receptor pathway”(導向/支撐蛋白—抑制神經(jīng)受體通道理論)。

 

 

在這樣的一個(gè)理論體系下,梁京馬不停蹄地使用患有阿爾茨海默病的老鼠進(jìn)行試驗,將D-黃酮作用于老鼠,并觀(guān)察它們的大腦中導向/支撐蛋白(Gephyrin)、抑制神經(jīng)受體、神經(jīng)元等各項變化,結果顯示,隨著(zhù)D-黃酮攝入時(shí)間的延長(cháng),老鼠的導向/支撐蛋白(Gephyrin)逐漸上升,抑制神經(jīng)受體傳導和表達也趨于正常,神經(jīng)元連接恢復,記憶、認知能力及學(xué)習能力的顯著(zhù)恢復!這項研究的論文于2014年發(fā)表在《神經(jīng)化學(xué)研究雜志》(Neurochemical Research)

 

Liang et al., J. Neurochem 2014

2020年,梁京團隊發(fā)現D-黃酮除了能夠保護大腦抑制神經(jīng)受體不被酒精傷害,還具有保護肝臟的作用,能夠促使肝臟分泌更多的解酒酶,加速酒精代謝,減少肝臟組織的脂肪堆積,防止肝硬化。同時(shí)發(fā)現D-黃酮能夠修復大腦細胞線(xiàn)粒體,增加能量(ATP)的產(chǎn)生。從一定程度上解釋了D-黃酮改善大腦抑制神經(jīng)受體功能的原理。相關(guān)論文發(fā)表在《酒精中毒:臨床和試驗研究》(Alcoholism: Clinical and Experimental Research)上。另外一篇論文發(fā)表在《藥理學(xué)前沿》(Frontiers in Pharmacology),梁京團隊在這篇論文中揭示,D-黃酮在對抗焦慮上有一定的作用,可作為焦慮性障礙藥物治療的候選化合物。

 

 

 

2020年,梁京院士和奧森教授受到諾貝爾獎評選委員會(huì )成員邀請,將2018年發(fā)表的論文“Role of GABA A receptors in alcohol use disorders suggested by chronic intermittent ethanol (CIE) rodent model”作為Vide Leaf出版社的學(xué)術(shù)著(zhù)作《分子生物學(xué)(Molecular Biology)其中一個(gè)章節進(jìn)行再版。

 

 

如今,D-黃酮已經(jīng)在多個(gè)國家實(shí)現了產(chǎn)品化,進(jìn)行了市場(chǎng)化落地,在美國推出“Smarto-One大腦營(yíng)養補充劑,已通過(guò)FDA認證,推出后在亞馬遜網(wǎng)站一度售罄。另外一款為飲酒人群打造的產(chǎn)品“Morning Recovery,也成為當年暢銷(xiāo)品,受到美國年輕人的追捧。同時(shí),梁京院士也將D-黃酮配方引入國,開(kāi)發(fā)了一系列產(chǎn)品,包括腦神經(jīng)膳食營(yíng)養補充劑“睿健Smarto Ⅰ”,GABA抑制神經(jīng)受體正向調節劑“ReSmarto系列”,以及針對飲酒人士的產(chǎn)品“特醒”。后期還將推出針對不同人群的功能性腦神經(jīng)營(yíng)養補充劑,滿(mǎn)足各類(lèi)人群的健康需求。

 

D-黃酮產(chǎn)品

2019年8月,梁京教授當選英國皇家醫學(xué)科學(xué)院院士(Fellow of Royal Society of Medicine)。信念可抵漫長(cháng)歲月,擔當守護健康大腦。這就是三十載如一日堅守在科研崗位、不忘制藥初心的梁京教授??梢哉f(shuō),一把手術(shù)刀一臺手術(shù),僅僅只能救一個(gè)人。但新藥的研發(fā),可以拯救更多罹患大腦疾病的病人,是黑暗隧道盡頭的明燈。像梁京教授這樣的腦科學(xué)研究者,猶如普羅米修斯,將新藥與多元診療手段,如希望的火種帶入人間。

 

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