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新研究稱(chēng)腦部真菌感染會(huì )產(chǎn)生類(lèi)似阿爾茨海默病的變化

作者:生物探索

時(shí)間:2023-11-02

導語(yǔ):先前的研究表明真菌與阿爾茨海默氏病等慢性神經(jīng)退行性疾病有關(guān),但我們對這些常見(jiàn)微生物如何參與疾病發(fā)展的了解仍然有限。


貝勒醫學(xué)院和合作機構的研究人員通過(guò)動(dòng)物模型發(fā)現了白色念珠菌如何進(jìn)入大腦,如何激活腦細胞中促進(jìn)其清除的兩種獨立機制(這對于了解阿爾茨海默病的發(fā)展非常重要),并且產(chǎn)生β淀粉樣蛋白(Aβ)樣肽(淀粉樣蛋白的有毒蛋白質(zhì)片段),這被認為是阿爾茨海默病發(fā)展的核心。該研究發(fā)表在《細胞報告》雜志上。


研究發(fā)表于《Cell Reports》(最新影響因子:8.8)

“我們的實(shí)驗室擁有多年研究真菌的經(jīng)驗,因此我們開(kāi)始在動(dòng)物模型中研究白色念珠菌與阿爾茨海默病之間的聯(lián)系,” David Corry博士表示。David Corry是富布萊特基金病理學(xué)主席,也是貝勒大學(xué)的病理學(xué)、免疫學(xué)和醫學(xué)教授,同時(shí)還是貝勒丹·L·鄧肯綜合癌癥中心的成員。“2019年,我們發(fā)現白色念珠菌的確會(huì )進(jìn)入大腦,并產(chǎn)生與阿爾茨海默病非常相似的變化。當前的研究擴展了這項工作以了解分子機制。”

“我們的第一個(gè)問(wèn)題是,白色念珠菌是如何進(jìn)入大腦的?我們發(fā)現白色念珠菌會(huì )產(chǎn)生一種叫做分泌型天冬氨酸蛋白酶(Saps)的酶,這種酶會(huì )破壞血腦屏障,使真菌能夠進(jìn)入大腦并造成損害,”在Corry實(shí)驗室工作的兒科博士后科學(xué)家Yifan Wu博士說(shuō)。


圖片來(lái)源:細胞報告(2023)。DOI:10.1016/j.celrep.2023.113240

那么,如何有效地將真菌從大腦中清除?Corry和他的同事此前曾證明,健康小鼠的白色念珠菌腦部感染在10天后即可完全消退,這種情況是由于腦細胞中稱(chēng)為小膠質(zhì)細胞的真菌觸發(fā)的兩種機制所致。

“真菌破壞血腦屏障的汁液也會(huì )將淀粉樣前體蛋白分解成抗體樣肽,” Yifan Wu表示。“這些肽通過(guò)一種名為T(mén)oll樣受體4(Toll-like receptors, TLR)的細胞表面受體激活小膠質(zhì)細胞,從而使大腦中的真菌負荷保持在較低水平,但它不能清除感染。”

白色念珠菌還產(chǎn)生一種名為念珠菌溶血素的蛋白質(zhì),它也會(huì )通過(guò)不同的受體CD11b與小膠質(zhì)細胞結合。“念珠菌溶素介導的小膠質(zhì)細胞激活對于清除大腦中的念珠菌至關(guān)重要,” Yifan Wu說(shuō):“如果我們去掉這條途徑,大腦中的真菌將無(wú)法被有效清除。”

Corry表示:“這項工作可能為解決阿爾茨海默病是如何發(fā)展的難題提供了一個(gè)重要的線(xiàn)索。目前對發(fā)病機制的解釋是由于有毒的類(lèi)抗體肽在大腦中積累從而導致神經(jīng)變性。主流觀(guān)點(diǎn)認為這些肽是內源性產(chǎn)生的,也就是說(shuō),我們自己的大腦蛋白酶會(huì )分解淀粉樣蛋白,產(chǎn)生β淀粉樣蛋白(Aβ)樣肽。”

研究人員表明,Aβ樣肽還可能由白色念珠菌產(chǎn)生。這種常見(jiàn)的真菌已在阿爾茨海默病和其他慢性神經(jīng)退行性疾病患者的大腦中被發(fā)現,它有自己的一套蛋白酶,可以產(chǎn)生與大腦內源性產(chǎn)生的相同抗體樣肽。

Corry說(shuō):“我們認為大腦 Aβ 肽聚集物是多種念珠菌相關(guān)神經(jīng)退行性疾?。òò柎暮D?、帕金森病和其他疾?。┑奶卣?,可能是由大腦和白色念珠菌本身產(chǎn)生的。從動(dòng)物模型中的這些發(fā)現將支持我們開(kāi)展進(jìn)一步的研究,以評估白色念珠菌在人類(lèi)阿爾茨海默病發(fā)展中的作用,這可能會(huì )帶來(lái)創(chuàng )新的治療策略。”

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